Nature子刊:孕期病毒感染抑制母爱行为的环路机制

Time:2024-04-19
母体免疫激活模型(MIA) 动物实验

“谁言寸草心,报得三春晖”,古往今来,歌颂母性光辉的诗篇数不胜数。从生物学的角度来看,产仔、哺乳和照顾幼崽等母性行为,是为了改善其后代的生存条件,以保证种群基因的传递。

众所周知,孕妇在怀孕期间要格外关注健康情况,流行病学研究表明孕期母体感染细菌和病毒,引起母体免疫激活极高概率会导致后代精神疾病母体免疫激活模型(MIA)是目前研究孕期病毒感染最为广泛的动物模型之一。
2022年5月17日维也纳医科大学Daniela D. Pollak研究团队发表文章Gestational immune activation disrupts hypothalamic neurocircuits of maternal care behavior揭示了孕期母体免疫激活后引起下丘脑-中脑奖赏环路功能紊乱减弱照顾幼崽行为的机制。
免疫激活是妊娠期最常见的并发症之一,主要由病毒感染引起。免疫激活如何影响产后母亲与子代关系仍然是未知的。在本篇文章中,作者将Poly I:C注射妊娠期动物体内研究发现Poly I:C诱导的病毒样免疫激活持续改变怀孕动物下丘脑神经回路参数并且影响到照顾幼崽行为已有研究表明mPOA区域甘丙肽能神经元投射到下丘脑室旁核、NAc、VTA、终纹床核等脑区。光激活mPOA投射到VTA区域神经元后可增强其与幼崽接触的动机行为而本文作者研究也发现,母体免疫激活降低mPOA区域多极神经元树突的复杂性,降低mPOA区域甘丙肽能神经元活性。病毒示踪实验发现mPOA区域甘丙肽能神经元投射到腹侧被盖区(VTA)的神经元约三分之二为多极神经元。进一步通过标记兴奋性和抑制性神经元的工具发现mPOA区域甘丙肽能神经元投射到VTA区域的神经元为抑制性神经元。通过开源数据库发现母体免疫激活引起mPOA区域甘丙肽能神经元富集表达Toll样受体3、1型干扰素等炎症因子,表明甘丙肽能神经元可对免疫激活作出选择性响应。

为了研究妊娠期病毒感染对母体行为的影响,妊娠动物在ED12.5时腹腔腹腔注射病毒模拟物Poly I:C。结果表明,Poly I:C诱导的实验组和对照组相比,在妊娠期间的体重增加情况和在PD1和PD6之间获得食物和水方面无明显差异,排除了母体免疫激活对代谢功能影响。此外,母体免疫激活不影响每窝幼崽的数量、它们在PD4上的重量和窝内的性别比例。接下来,作者试图确定神经元结构和功能的长期变化是否是妊娠期母体免疫激活产后母亲行为缺陷的基础。因为怀孕和产后都会改变下丘脑区域的神经可塑性,作者通过对含有mPOA的标本进行高尔基染色,深入了解了详细的神经元形态学。区分了mPOA中的锥体、双极和多极神经元亚群,并比较了母体免疫激活组和对照的形态对节点数量进行了观察。发现与未生育相比,经历过哺乳后代的分组的细胞体明显更大,但不受母体免疫激活的影响,将其解释为产后女性在母体免疫激活后细胞活动缺乏普遍增加。这些结果表明,妊娠期感染Poly I:C破坏妊娠相关的神经元重塑,使女性大脑变得脆弱,mPOA Gal+神经元的激活减少导致VTA中假定GABA神经元的去抑制,导致假定多巴胺神经元的兴奋减少。这些变化可能会导致与将照顾后代行为减少。